Sunday, 11 April 2021

Milestone Study Shows Natural Molecule, Urolithin A, Can Improve Muscle Function and Life Expectancy in Mice With Muscle Dystrophy

 



Results from Swiss scientists showing mitophagy inducer Urolithin A can restore muscle cell activity in models of Duchenne Muscular Dystrophy published in Science Translational Medicine

LAUSANNE, Switzerland--(BUSINESS WIRE/AETOSWire)-- Progression of Duchenne Muscle Dystrophy (DMD) can be delayed in mice by supplementing their diets with Urolithin A, according to new results reported today. The findings, published in Science Translational Medicine, raise hopes that new treatment options could one-day be developed for DMD, an uncurable genetic condition characterized by progressive muscle degeneration. About 1 in 3,500 boys are born with DMD, which usually develops in childhood and significantly reduces life expectancy.

The new research carried out at the laboratory of Professor Johan Auwerx, MD, PhD at the Swiss Federal Institute of Technology EPFL and the University of Lausanne in collaboration with scientists at the Swiss life science company Amazentis, highlights the important role that defective mitochondria can play in DMD. The powerhouses of cells, mitochondria produce the energy necessary for normal muscle function. But muscle cells taken from both human DMD patients and from mice bred to mimic the condition show significant defects in mitochondrial activity, the study finds. Specifically, patterns of gene expression show the development of DMD is associated with a marked decrease in mitophagy – the process cells rely on to remove and recycle defective mitochondria and maintain energy levels high.

“Duchenne Muscle Dystrophy is the most common fatal genetic disease diagnosed in childhood with still no cure available,” says Johan Auwerx, MD, PhD, lead-author and Professor at the EPFL. “Our work represents a significant breakthrough in the search for new therapeutic approaches for muscular dystrophies.”

The natural compound Urolithin A is known to activate mitophagy and improve mitochondrial health in both mice and humans. When the study scientists and lead authors, Peiling Luan and Davide D’Amico, fed the compound to DMD mice for just ten weeks, they saw mitophagy levels rise effectively restoring them to normal. This led to a significant reduction of muscle damage and improvement in muscle health and performance. The DMD mice administered Urolithin A saw grip strength increase by 31% and running performance increase by 45% compared with control untreated animals. And they lived longer – survival increased by 40%.

Importantly for the human disease, Urolithin A reduced a damaging condition called fibrosis in muscles of the DMD mouse heart and diaphragm by 36% and 39%, respectively. Similar damage seen in DMD patients typically leads to fatal cardiac or respiratory failure. Urolithin A was also able to enhance the regeneration of mouse muscle stem cells. This is particularly relevant to the disease in humans as the onset of DMD is linked with the exhaustion of functional stem cells.

Davide D’Amico, PhD, Project Leader at Amazentis and a first author of the paper, said: “Prior to this study, it was understood that the dramatic loss of muscle function in DMD patients was associated with mitochondrial dysfunctions. Here we discovered that defective mitophagy, the removal and recycling of dysfunctional mitochondria, plays a key role in the progression of DMD.”

Chris Rinsch, PhD, Co-founder and CEO of Amazentis, said, “The rigorous science being published in Science Translational Medicine strengthens the scientific evidence of Urolithin A as a potent enhancer of muscle function. It’s exciting to see this natural metabolite can support not only healthy muscle, but also shows promise for progressive muscle diseases in pre-clinical research.”

The results are reported in the current issue of Science Translational Medicine in the article: “Urolithin A improves muscle function by rescuing mitophagy in muscular dystrophy”.








دراسة بارزة تبيّن أن بإمكان الجزيء الطبيعي اليوروليثين إيه تحسين وظيفة العضلات ومتوسّط ​​العمر المتوقع في الفئران المصابة بالحثل العضلي



مجلة "ساينس ترانسلايشنال ميديسين" تنشر نتائج توصّل إليها علماء سويسريّون تبين قدرة محفّز التحلّل الذاتي للمتقدّرة "يوروليثين أ" على استعادة نشاط خلايا العضلات في نماذج للحثل العضلي الدوشيني



لوزان، سويسرا - (بزنيس واير/"ايتوس واير") - أشارت نتائج جديدة صدرت اليوم إلى أنه يمكن تأخير تطوّر الحثل العضلي الدوشيني (المعروف اختصاراً بـ"دي إم دي") في الفئران عن طريق استكمال وجباتها الغذائيّة بـ"اليوروليثين إيه". وتثير النتائج المنشورة في مجلة "ساينس ترانسلايشنال ميديسين" الآمال في إمكانيّة تطوير خيارات علاجيّة جديدة يوماً ما لمرض الحثل العضلي الدوشيني، وهو مرض جينيّ غير قابلة للشفاء يتميز بالانتكاس العضلي التدريجي. ويولد حوالي 1 من كل 3,500 ولد مصاباً بالحثل العضلي الدوشيني، والذي يتطور عادةً في مرحلة الطفولة ويقلّل بشكل كبير من متوسط ​​العمر المتوقع.



وجاء البحث الجديد الذي أُجري في مختبر الطبيب والحائز على الدكتوراه البروفيسور يوهان أويركس في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا وجامعة لوزان بالتعاون مع علماء في شركة "أمازنتيس" السويسريّة المتخصصة في علوم الحياة، ليسلّط الضوء على الدور الهامّ الذي يمكن أن تلعبه المتقدّرة المعيبة في مرض الحثل العضلي الدوشيني. وتنتج المتقدّرة، والمعروفة بأنها محرّكات الطاقة في الخلايا، الطاقة اللازمة لتعمل العضلات بشكل طبيعي. وكشفت الدراسة أن خلايا العضلات المأخوذة من مرضى مصابين بالحثل العضلي الدوشيني من البشر أو من الفئران التي تمت تربيتها لمحاكاة المرض تظهر عيوباً كبيرة في نشاط المتقدّرة. وعلى وجه التحديد، تُظهر أنماط التعبير الجيني أن تطوّر الحثل العضلي الدوشيني مرتبط بانخفاض ملحوظ في عمليّة التحلّل الذاتي للمتقدّرة – وهي العمليّة التي تعتمد عليها الخلايا للتخلّص من المتقدّرة المعيبة وإعادة تدويرها والحفاظ على مستويات عالية من الطاقة.



وفي هذا السياق، قال الطبيب الدكتور يوهان أويركس، وهو مؤلف رئيسي للدراسة وأستاذ في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا: "إن الحثل العضلي الدوشيني هو أكثر الأمراض الوراثيّة القاتلة شيوعاً والتي يتم تشخيصها في مرحلة الطفولة، ولا يتوفر لها علاج حتى الآن". وأضاف: "يشكل عملنا خرقاً كبيراً في البحث عن طرق علاجيّة جديدة للحثل العضلي".



ومن المعروف أن المركّب الطبيعي "يوريليثين إيه" ينشط التحلّل الذاتي للمتقدّرة ويحسن صحة المتقدّرة في الفئران والبشر على حد سواء. وعندما قام العالمان المشاركان والمؤلّفان الرئيسيان في الدراسة بيلينغ لوان ودافيدي داميكو بتلقيم المركّب إلى الفئران التي تحاكي الإصابة بمرض الحثل العضلي الدوشيني لمدة 10 أسابيع فقط، لاحظا ارتفاعاً فعّالاً في مستويات التحلّل الذاتي للمتقدّرة أعادها إلى وضعها الطبيعي. وأدّى ذلك إلى انخفاض كبير في تلف العضلات وإلى تحسين صحّتها وأدائها. كما لوحظت زيادة في قوة القبضة بين الفئران التي أعطيت مركب "يوريليثين إيه" بنسبة 31 بالمائة، وتحسّن أداؤها خلال الجري بنسبة 45 بالمائة مقارنةً بالفئران التي لم تعالج. وقد عاشت لفترة أطول –حيث زاد معدل البقاء على قيد الحياة بنسبة 40 بالمائة.



والأهم من ذلك بالنسبة إلى المرض الذي يصيب الإنسان، قلل "اليوروليثين إيه" من حالة ضارّة تسمى التليّف في العضلات والحجاب الحاجز في قلب الفأر المصاب بنسبة 36 بالمائة و 39 بالمائة على التوالي. وعادةً ما يؤدي ضرر مماثل يُلاحَظ في مرضى الحثل العضلي الدوشيني إلى فشل القلب أو الجهاز التنفسي المميت. وكان "اليوريثيلين إيه" قادراً أيضاً على تعزيز تجديد الخلايا الجذعيّة لعضلات الفأر. ويتصل هذا الأمر بالأخص بشكل وثيق بالمرض حين يصيب البشر، حيث أن ظهور الحثل العضلي الدوشيني مرتبط باستنفاد الخلايا الجذعيّة العاملة.



وفي هذا السياق، قال دافيدي داميكو، الحائز على الدكتوراه ورئيس المشاريع في "أمازنتيس" ومؤلف أوّل للورقة البحثيّة: "كان معلوماً قبل هذه الدراسة أن الخسارة الكبيرة لوظيفة العضلات لدى المرضى المصابين بالحثل العضلي الدوشيني كانت مرتبطة بخلل في وظائف المتقدّرة. وفي هذه الدراسة اكتشفنا أن الخلل في التحلّل الذاتي للمتقدّرة، أي إزالة المتقدّرة المعيبة وإعادة تدويرها، يلعب دوراً رئيسياً في تطور مرض الحثل العضلي الدوشيني".



من جانبه، قال الدكتور كريس رينش، المشارك في تأسيس "أمازنتيس" ورئيسها التنفيذي: "إن العلم الصارم والدقيق المنشور في مجلة ’ساينس ترانسلايشنال ميديسين‘ يساند الدليل العلمي على ’يوروليثين إيه‘ كمعزز فعال لوظيفة العضلات. ومن المثير أن نرى أن هذا المستقلب الطبيعي لا يدعم العضلات السليمة فحسب، بل يشكّل أيضاً عاملاً واعداً لأمراض العضلات التدريجيّة في الأبحاث قبل السريريّة".



هذا وقد نُشِرت النتائج في العدد الحالي من مجلة "ساينس ترانسلايشنال ميديسين" في مقالة حملت عنوان: "’اليوروليثين إيه‘ يحسّن وظيفة العضلات عن طريق إنقاذ التحلّل الذاتي للمتقدّرة في أمراض الحثل العضلي".



=